最新一期《自然》雜志的封面文章，讓我們對大腦的認知又加深了一步。來自哥本哈根大學的科學家發現，神經信號傳遞的一個關鍵過程以我們意想不到的方式進行，并且可能改變相關藥物研發的方式。

在我們和其他哺乳動物的大腦中，神經元的交流塑造了我們的思想與記憶，神經遞質則是在神經元之間傳遞信息的化學物質。在這個過程中，神經遞質首先被泵入突觸囊泡中儲存起來，只有在接受到信號刺激時，神經遞質才會被釋放、在神經元之間傳遞。

神經遞質進入突觸囊泡時，需要V-腺苷三磷酸酶（V-ATPase）為這個過程提供能量。V-ATPase是一種存在于各種細胞內的質子泵。而在神經元的突觸囊泡中，ATPase利用ATP水解釋放的能量將質子轉移至突觸囊泡內，從而協助神經遞質穿越細胞膜。而在缺少V-ATPase的情況下，神經遞質無法被泵入囊泡，因此也就無法在神經元之間傳遞信息。

▲較大的藍色結構為突觸囊泡中的V-ATPase

對于神經元的交流以及復雜生命體的生存來說，神經遞質進入囊泡的過程都不可或缺。一直以來，科學家都認為V-ATPase始終保持活躍，從而確保神經信號傳遞“不掉線”。

然而，在這項最新研究中，Dimitrios Stamou教授領導的團隊卻得出了截然不同的結論。

雖然V-ATPase十分重要，但此前的研究指出，每個突觸囊泡僅僅含有1~2個V-ATPase。這不禁令科學家們擔心，一旦V-ATPase的功能出現異常，是否意味著神經信號傳遞會受到影響？為了進一步剖析這個單分子生物學過程，研究團隊首次在單分子水平上監測了V-ATPase的質子泵效應。

研究團隊開發了全新的方法，用于監測突觸囊泡中的pH變化，從而反映出V-ATPase轉運質子的活性。由此，研究團隊得以連續觀測單個囊泡中V-ATPase的活性。

根據傳統觀點，這種酶應該時刻保持活躍。但最新的觀測卻顛覆了人們的認知：V-ATPase會在3種不同的模式之間隨機轉換，分別是質子泵模式、失活模式和質子泄漏模式。

“這是首次在單個分子的層面上研究哺乳動物大腦中的酶，我們對結果感到驚訝。與普遍認知相反，并且與其他許多蛋白質不同的是，這些酶可以停止工作幾分鐘至幾個小時。在此期間，動物的大腦仍然能奇跡般地運轉。” Stamou教授說。

▲V-ATPase在三種模式間轉換

這項研究還指出，在每個囊泡中，只有一個V-ATPase來執行轉運神經遞質這項極其關鍵的任務。當這個酶失活，將不存在多余的能量驅使神經遞質進入囊泡。而對V-ATPase在不同模式間轉換的定量檢測顯示，這些分子至少40%的時間都無法執行任務。

這項發現在糾正過往認知的同時，也引出了更多新問題。關閉囊泡的能量源，是否意味著其中很多囊泡是“空的”，也就是不含有神經遞質？如果是這樣，大量空的囊泡是否會對神經元之間的交流產生影響？這是否為大腦中一種全新的信息編碼方式？

顯然，更深入的機制有待進一步研究的解答。基于這項研究，相關藥物的研發或許同樣需要進一步的審視。

由于在腫瘤的轉移以及其他多種疾病的進展中起到重要作用，V-ATPase還是一個重要的藥物靶點，成為了癌癥等藥物研發的潛在目標。

目前的藥物篩選基于來自大量V-ATPase的平均信號，藥物研發人員認為，只要知道藥物的平均效果就可以了。但這項研究的發現意味著，由于V-ATPase的活性存在波動，需要監測單個V-ATPase的行為，才能更準確地指導藥物研發。

參考資料：

[1] Kosmidis, E., Shuttle, C.G., Preobraschenski, J. et al. Regulation of the mammalian-brain V-ATPase through ultraslow mode-switching. Nature 611, 827–834 (2022). //doi.org/10.1038/s41586-022-05472-9

[2] Major discovery about mammalian brains surprises researchers. Retrieved Nov. 24, 2022 //www.eurekalert.org/news-releases/972250

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